Циклоспорин представляет собой состоящий из 11 аминокислот циклический пептид, исходно выделенный из гриба Tolypocladium inflatum Gams. Циклоспорин эффективно подавляет Т-клеточнозависимые иммунные реакции (т. е. которые связаны с отторжением трансплантата и некоторыми формами аутоиммунитета). Считается, что эффективность циклоспорина при применении по каждому показанию обусловлена связыванием с цитозольным белком циклофилином (иммунофилином) цитоплазматического рецепторного белка, присутствующего в Т-лимфоцитах. Затем этот комплекс связывается с кальциневрином и ингибирует Ca2+ -стимулированное дефосфорилирование цитоплазматического компонента ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT). В результате транслокация NFAT из цитоплазмы в ядро активированных Т-клеток ингибируется (Kountouras et al. 2004). Поэтому транскрипция гена не активируется, и Т-лимфоциты не реагируют на антигенную стимуляцию (Vandewalle et al. 2014). Т-хелперная клетка является основной мишенью ингибирующего воздействия, хотя функционирование T-супрессорной клетки также может подавляться. Циклоспорин также ингибирует продукцию и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (Thompson et al. 1993).
С начала 1990-х годов циклоспорин в форме для в/в введения исследовали в качестве средства для лечения пациентов с тяжелым ЯК, резистентным к терапии кортикостероидами (Cohen, 2001).
После успешного опыта в/в применения циклоспорина по открытой схеме в качестве альтернативного варианта терапии у пациентов с резистентностью к кортикостероидам результаты нескольких контролируемых клинических исследований подтвердили эффективность циклоспорина с частотой ответа в районе 60 – 80% (Lichtiger et al., 1994) (Lahaire et al., 2012).
Результаты двух рандомизированных, плацебо контролируемых исследований показали, что в/в циклоспорин эффективен у пациентов с обострением ЯК, резистентным к терапии в/в кортикостероидами (D'Haens et al., 2001) (Lichtiger et al., 1994). От 60 до 80% пациентов имеют положительную ответную реакцию на циклоспорин в краткосрочной перспективе и в широком диапазоне доз и экспозиции (Lichtiger et al., 1994).
Доступными в настоящее время средствами для лечения ЯК являются противовоспалительные препараты, кортикостероиды, иммуносупрессоры и биологические препараты, вводимые в режиме монотерапии или в сочетании.
Из-за различных ограничений к применению существующих препаратов сохраняется потребность в новых лекарственных средствах с улучшенной или сопоставимой эффективностью, а также с пероральным способом приема и улучшенным профилем побочных эффектов. С клинической точки зрения идеальный препарат должен быть небиологическим, неиммуногенным и, по возможности, применяемым перорально. Ожидается, что применяемый перорально иммуносупрессор с анти-ФНОα-подобным механизмом действия, который оказывает местное воздействие на пораженный участок тонкого или толстого кишечника и имеет ограниченную системную биодоступность, будет соответствовать данному профилю. Таким образом, целевая терапия циклоспорином имеет потенциал стать кандидатом для лечения ЯК. Ожидается, что доставка циклоспорина при пероральном приеме непосредственно в толстый кишечник, где он подвергается ограниченному системному всасыванию, позволит избежать многих токсических явлений, связанных с системным воздействием. Эффективная система доставки препарата, которая обеспечит доставку достаточного количества циклоспорина в ткани толстого кишечника, имитируя доставку с помощью клизмы и в/в введения, будет иметь дополнительные преимущества перорального способа введения и, как ожидается, будет иметь ограниченную системную биодоступность, что приведет к снижению риска нефротоксичности, гепатотоксичности и восприимчивости к инфекциям.
